在進行一輪篩選之後，通過化學優化研究人員開發出了AGI-5198和AGI-6780，這兩種分子能夠抑制攜帶最常見IDH1和IDH2突變體的細胞生成2HG。兩種分子都只特異性針對特定突變亞型產生抑制活性，它們既不會抑制野生型酶，也不抑制其他的突變形式。這種特異性水準“正是你希望在藥物中獲得的，”Kinzler說。

除能阻止2HG生成，這些分子還誘導了培養物中異常增殖的人類癌細胞分化。用AGI-6780治療攜帶IDH2突變體的白血病細胞，用AGI-5198治療攜帶IDH1突變體的神經膠質瘤細胞，均導致了細胞中的成熟標記物表達增高。此外，研究人員證實不論是用AGI-5198處理細胞培養物，還是口服給予腫瘤移植小鼠，AGI-5198均可抑制神經膠質瘤細胞生長速率。

兩篇論文的作者之一、Agios公司首席科學官Scott Biller說：“這是第一個重要的概念證明，證實這類藥物具有靶向IDH突變的治療用途。這真是令人感到難以置信的興奮。”

Biller說，下一步將要開發AGI-5198和GI-6780的臨床級版本。“這些分子並不準備用於人類研究。但我們期望未來的12-24個能夠獲得用於臨床的IDH1和IDH2抑制劑。”他猜想，每年被發現存在IDH突變的5萬癌症患者有可能會從這種的治療中獲益。

但閻海警告需對此抱審慎態度。儘管研究論文使他感到非常興奮，他說，在得出結論前還需要在更大數量的系統中進行更多的驗證。例如他提出，研究人員每種疾病只採用一名患者的細胞系是“不夠的“。

但不管是否會有AGI-5198和AGI-6780版本進入到臨床，閻海說它們一定可以幫助研究人員探索這些突變的分子機制。“這是兩種非常有價值的化合物，可説明生物學家瞭解這種疾病。”（生物通：瑄瑄）

生物通推薦原文索引：

F. Wang et al., "Targeted Inhibition of Mutant IDH2 in Leukemia Cells Induces Cellular Differentiation," Science, doi: 10.1126/science.1234769, 2013.

D. Rohle et al., "An Inhibitor of Mutant IDH1 Delays Growth and Promotes Differentiation of Glioma Cells," Science, doi: 10.1126/science.1236062, 2013.